TRUNG TÂM Y TẾ HUYỆN KIM THÀNH

Tác giả Bs Mai Trung Dũng

 

Ngay từ năm 460-377 TrCN, Hyppocrates người được coi là ông tổ của nghề y, đã phát hiện ra tác dụng giảm đau hạ sốt của nước chiết xuất từ vỏ cây liễu (còn gọi là cây thùy dương). Nhưng mãi đến năm 1838 Raffaelle Piria (ý) mới tinh chế được Acid Acetylsalicylic từ vỏ cây này, và 15 năm sau (1853) Charle Fredenic Gerherdt nhà hóa học người Đức mới chế tạo được Acid Acetylsalicylic thành thuốc kháng viêm hạ sốt giảm đau đầu tiên của nhân loại.

 

Đến năm 1899, sản phẩm Aspirin (Acid Acetylsalicylic) đầu tiên của hãng Bayer được lưu hành trên thị trường. Cho tới nay đã hơn 100 năm ra đời, nhưng Aspirin vẫn còn được trọng dụng với nhiều tác dụng hứa hẹn như: phòng chống nhồi máu cơ tim, giảm tỷ lệ mắc ung thư đại trực tràng... Sau Aspirin, là Phenylbutason (1949) và Indomethacin (1963) được tổng hợp. Tiếp theo là sự ra đời của hàng loạt thế hệ thuốc NSAID khác như: Ibuprofen (1969), Fenoprofen (1970), Ketoprofen (1973), Naproxen (1974), Acid Tiaprofenic (1975), Sulidac (1976), Diflunisal (1977), Piroxicam (1981), Nimesulide (1983), Acemetacin (1985), Tenoxicam (1987), Meloxicam (1996), và gần đây là Celecoxib, Rofecoxib (1998)...

 

I. TÁC DỤNG CHUNG VÀ CƠ CHẾ.

 

2 1. Tác dụng hạ sốt.

 

- Tác dụng lên trung tâm: thí nghiệm tiêm thuốc thẳng vào trung khu điều hòa thân nhiệt (nhân Caudatus) thì thấy tác dụng hạ sốt rõ rệt. Thuốc không gây hạ thân nhiệt ở người bình thường.

 

Hình 2.9. Sơ đồ cơ chế hạ sốt của NSAID

 

- Thuốc làm tăng quá trình thải nhiệt như: giãn mạch da, tăng tiết mồ hôi, và không tác dụng trên quá trình sinh nhiệt.

 

- Thuốc tác dụng trực tiếp lên cơ chế gây sốt: Khi vi khuẩn, nấm, độc tố...(gọi chung là chất gây sốt - pyrogen ngoại lai) xâm nhập vào cơ thể sẽ kích thích bạch cầu sản xuất các chất gây sốt nội tại. Chất này hoạt hóa men cylo-oxygenase (COX), làm tổng hợp PG (nhất là PG E1 và E2) từ acid arachidonic của vùng dưới đồi. PG sẽ gây sốt do làm tăng quá trình tạo nhiệt (rung cơ, tăng hô hấp, tăng chuyển hóa) và giảm quá trình thải nhiệt (co mạch da...). Thuốc hạ sốt do sức chế COX làm giảm tổng hợp PG do đó làm giảm quá trình gây sốt nên có  tác dụng hạ sốt. Thuốc không tác động lên nguyên nhân gây sốt nên chỉ có tác dụng điều trị triệu chứng.

 

4 2. Tác dụng chống viêm:

 

2.1. Đặc điểm tác dụng chống viêm:

 

+ Tác dụng lên hầu hết các loại viêm không kể nguyên nhân.

 

+ Chỉ ở liều cao mới có tác dụng chống viêm.

 

+ Thuốc có tác dụng lên thời kỳ đầu của quá trình viêm.

 

2.2. Cơ chế:

 

- Ức chế sinh tổng hợp PG do ức chế cyclo-oxygenase (COX) làm giảm tổng hợp PG.

 

5 Hình 2.10. Sơ đồ cơ chế chống viêm của NSAID

 

Năm 1972 Flower và Vane đưa ra giả thuyết về sự có mặt của hai chất đồng dạng COX1 và COX2, đến thập niên 1990 với kỹ thuật phân tử, người ta đã xác định được chất COX2 là một loại mARN khác so với COX1, hai chất đồng dạng này có cùng trọng lượng phân tử (71kDa), có 60% acid amin giống nhau và được tìm thấy ở những vị trí khác nhau trong tế bào:

 

+ COX1 có mặt trong các tổ chức bình thường, là một men “quản gia” về cấu trúc, điều hòa các hoạt động sinh lý của hệ thống tiêu hóa, thận và nội mô mạch máu. Nếu COX1 bị ức chế sẽ gây ra các tác dụng bất lợi trên các tổ chức bình thường như hệ tiêu hóa, thận và tiểu cầu.

 

+ COX2 hầu như không có mặt trong các tổ chức bình thường, mà được tạo ra do cảm ứng, chủ yếu tại các tổ chức viêm. Nếu COX2 bị ức chế sẽ kiểm soát được quá trình viêm mà không ảnh hưởng tới các chức năng khác của cơ thể.

 

Trên cơ sở này, người ta thấy rằng sự an toàn của thuốc kháng viêm phụ thuộc vào khả năng ức chế chuyên biệt, ức chế ưu thế, ức chế chọn lọc hay không ức chế chọn lọc men COX2. Một số thuốc kháng viêm mới như Nimesulide, Acemetacin (ức chế ưu thế COX2), Meloxicam (ức chế chọn lọc men COX2), Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib, Etoricoxib (ức chế chuyên biệt COX2) có các tác dụng phụ giảm đi nhiều so với các thuốc kháng viêm cổ điển khác. Tuy nhiên, trên thực tế không có thuốc kháng viêm nào hoàn toàn chỉ ức chế COX2, tức là chỉ có tác dụng kháng viêm mà hoàn toàn không có tác dụng bất lợi.

 

- Thuốc còn làm bền vững màng lysosom do đó hạn chế giải phóng các enzym của lysosom trong quá trình thực bào, nên có tác dụng chống viêm.

 

- Ngoài ra thuốc còn ức chế các chất trung gian hóa học của quá trình viêm như các kinin huyết tương, ức chế cơ chất của enzym, ức chế sự di chuyển của bạch cầu, ức chế phản ứng kháng nguyên - kháng thể.

 

- Riêng nhóm salicylat còn làm tăng giải phóng steroid nên làm tăng tác dụng chống viêm.

 

Tác dụng chống viêm của các thuốc khác nhau, lấy aspinrin làm chuẩn thì Voltaren, Flurbiprofen, Indomethacin có tác dụng chống viêm mạnh gấp 10 lần, Naproxen, Piroxicam, Pirprofen gấp từ 6,5 - 4,9 đến 3,9 lần. Có thể sắp xếp hiệu lực chống viêm của các thuốc theo thứ tự của chúng với liều trung bình như sau: Indometacin > Flurbiprofen > Voltaren > Pirocicam > Pirprofen > Ketoprofen > Naproxen > Butadion > Analgin > Amidopyrin > Aspirin.

 

6 3. Tác dụng giảm đau:

 

- Thuốc tác dụng lên các cơn đau nông nhẹ, khu trú hoặc lan tỏa như đau đầu, đau cơ, đau răng, đau khớp. Đặc biệt có tác dụng tốt đối với đau do viêm. Không có tác dụng lên các đau nội tạng như morphine.

 

- Không gây ngủ, không gây khoái cảm, không gây nghiện.

 

- Cơ chế:

 

+ Thuốc làm ức chế tổng hợp PG E2 a  nên giảm tính cảm thụ của các ngọn dây cảm giác với các chất gây đau của phản ứng viêm như bradykinin, histamin, serotonin.

 

+ Tác dụng giảm đau của thuốc NSAID liên quan mật thiết với tác dụng chống viêm.

 

- Tác dụng giảm đau của các thuốc Voltaren, Flurbiprofen, Indomethacin mạnh gấp 6-31 lần so với Aspirin. Tác dụng giảm đau với liều trung bình được xếp theo thứ tự như sau: Voltaren > Indomethacin > Flurbiprofen > Analgin > Amidopirin > Piroxicam > Pirprofen > Naprofen > Naproxen > Ibuprofen > Butadion > Aspirin > Ketoprofen.

 

7 4. Tác dụng chống ngưng kết tiểu cầu và chống đông máu:

 

Trong màng tiểu cầu có chứa nhiều thromboxan synthetase là enzyme chuyển endoperocyd của PG G2/H2 thành thromboxan A2 (chỉ tồn tại trong 1 phút) có tác dụng làm đông vón tiểu cầu. Nhưng ở tế bào nội mạc lại có prostacyclin synthetase là enzyme tổng hợp PG I2 ( prostacyclin) có tác dụng đối kháng với thromboxan A2. Vì vậy tiểu cầu chảy trong thành mạch bình thường không bị đông vón. Khi nội mạc mạch bị tổn thương thì PG I2 giảm, mặt khác tiểu cầu tiếp xúc với nội mạc bị tổn thương sẽ giải phóng ra thromboxan A2 đồng thời phóng ra các “giả túc” làm dính các tiểu cầu lại với nhau, đó là hiện tượng ngưng kết tiểu cầu làm cho máu đông lại.

 

 

  Hình 2.11. Sơ đồ cơ chế ngưng kết tiểu cầu và chống đông máu của NSAID

Aspirin ở liều thấp (0,3-1g) làm ức chế mạnh cyclooxygennase của tiểu cầu, làm giảm tổng hợp thromboxan A2 (chất làm đông vón tiểu cầu) nên có tác dụng chống kết tập tiểu cầu và chống đông máu. Liều cao (>2g) lại ức chế cyclo-oxygenase của thành mạch làm giảm tổng hợp PG I2 (prostacyclin - là chất chống đông vón tiểu cầu) nên có tác dụng ngược lại làm tăng kết tập tiểu cầu và tăng đông máu.

 

9 5. Tác dụng không mong muốn.

 

5.1. Các tác dụng phụ do ức chế tổng hợp PG:

 

- Rối loạn dạ dày - ruột:

 

+ Niêm mạc dạ dày ruột sản xuất ra PG (đặc biệt là PGE2), có tác dụng làm tăng tạo chất nhày và có thể là cả kích thích phân bào để thay thế các tế bào bị phá hủy. Như vậy, vai trò của PGE là để bảo vệ niêm mạc đường tiêu hóa. Thuốc NSAID với mức độ khác nhau ức chế COX làm giảm tổng hợp PG, tạo điều kiện cho HCl và pepsin của dịch s vị gây tổn thương cho niêm mạc khi hàng rào bảo vệ bị suy yếu.

 

+ Ngoài ra các NSAID còn tác động trực tiếp hủy hoại các tế bào biểu mô tiêu hóa do phần lớn chúng đều là những acid. Các NSAID còn ức chế sự phân chia của tế bào biểu mô đường tiêu hóa làm thay đổi lưu lượng máu tới các cơ quan tiêu hóa, làm giảm thiểu các lớp chất cung cấp năng lượng trong các tế bào niêm mạc và hoạt hóa men 5-lipoxygenase làm tăng các Leukotrien - là chất gây hủy hoại tế bào biểu mô của hệ tiêu hóa - gây thủng ổ loét.

 

Vì vậy phải uống thuốc vào lúc no và không dùng thuốc cho những người có tiền sử loét dạ dày hành tá tràng. Nếu chỉ định NSAID kéo dài nên kết hợp với Misoprostol (BdCytotec, Gastec)  viên 200 m g (0,2mg): đây là dẫn chất tổng hợp tương tự như PGE1có tác dụng chống loét và tiết dịch vị, còn có tác dụng bảo vệ niêm mạc dạ dày tá tràng đối kháng tác hại của thuốc NSAID; thuốc được chỉ định trong loét dạ dày hành tá tràng tiến triển hoặc để dự phòng tác hại của NSAID trên dạ dày hành tá tràng; liều mỗi ngày 2-4 lần, mỗi lần 1 viên sau ăn.

 

- Trên hệ tiết niệu: Do ức chế hình thành PGI2 ở thận làm giảm lưu lượng máu nuôi thận, giảm mức lọc cầu thận, giải phóng các renin, ảnh hưởng tới việc di chuyển ion và trao đổi nước, gây nên các rối loạn chức năng tiểu cầu thận, viêm thận mô kẽ, hoại tử nhú thận, suy thận cấp và tăng kali máu.

 

- Trên hệ huyết học: Hội chứng xuất huyết, làm kéo dài thời gian chảy máu, có thể gây ra hiện tượng xuất huyết dưới da do ức chế ngưng kết tiểu cầu.

 

- Với thai phụ: Dễ gây quái thai ở 3 tháng đầu, ở 3 tháng cuối có thể làm tăng thời gian mang thai vì ức chế PGE, PGF (là chất gây tăng co bóp tử cung), đồng thời có thể ảnh hưởng chức phận của thai nhất là tuần hoàn và hô hấp.

 

5.2. Các tác dụng phụ không do ức chế tổng hợp PG:

 

- Trên hệ thần kinh: có thể gây ù tai, điếc thoáng qua, say thuốc.

 

- Ngoài ra thuốc có thể gây dị ứng, gây cơn hen giả vì thuốc ức chế cyclo-oxygenase nên làm tăng các chất chuyển hóa theo đường lipooxygenase (tăng leucotrien).

 

- Rối loạn chức năng gan, rối loạn về máu theo kiểu nhiễm độc tế bào (mất bạch cầu hạt). Thậm chí só thể gây suy tủy.

 

II. NGUYÊN TẮC CHUNG KHI SỬ DỤNG THUỐC.

 

1. Các thuốc đều gây kích ứng niêm mạc dạ dày gây loét, chảy máu (trừ paracetamol) nên khi dùng thuốc cần chú ý:

 

- Phải uống thuốc lúc no.

 

- Không dùng thuốc cho bệnh nhân loét hoặc có tiền sử loét dạ dày hành tá tràng.

 

- Trong trường hợp thật cần thiết, phải dùng các chất bảo vệ niêm mạc dạ dày (Misoprostol hoặc các thuốc bảo vệ dạ dày khác). Song cần lưu ý rằng những tai biến tiêu hóa không phải chỉ sdo tác dụng kích thích trực tiếp của thuốc lên niêm mạc mà còn do tác dụng toàn thân của thuốc.

 

2. Chỉ định thận trọng với bệnh nhân viêm thận, suy gan, có cơ địa dị ứng, cao huyết áp.

 

3. Khi điều trị kéo dài, cần kiểm tra có định kỳ (2 tuần 1 lần) công thức máu và chức năng gan thận.

 

4. Nếu dùng liều cao để tấn công chỉ dùng kéo dài 5-7 ngày.

 

5. Chú ý khi phối hợp thuốc:

 

- Không dùng phối hợp các thuốc NSAID với nhau vì làm tăng độc tính của nhau.

 

- Không dùng cùng với các chống đông, nhất là loại vitamin K (dicumarol, warfarin), vì làm tăng tác dụng chống đông. Không dùng cùng các sulfamid hạ đường huyết, diphenylhydantoin vì thuốc đẩy chúng ra khỏi huyết tương làm tăng độc tính. Khi cần phối hợp với các thuốc trên thì phải giảm liều các thuốc đó.

 

- Các thuốc NSAID có thể làm giảm tác dụng một số thuốc do làm tăng giáng hóa hoặc đối kháng nơi tác dụng như: meprobamat, androgen, lợi niệu furosemid.