TRUNG TÂM Y TẾ HUYỆN KIM THÀNH

NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH

SỬ DỤNG KHÁNG SINH

 
                                                 BS CKII Võ Trọng Hữu                
Bộ môn truyền nhiễm và các bệnh nhiệt đới
 

 
1-Đại cương:
          Kháng sinh là những chất có nguồn gốc từ vi sinh vật, bán tổng hợp hoặc tổng hợp với liều điều trị có tác dụng diệt hay kìm hãm vi sinh vật phát triển trong cơ thể
Trải qua hơn 5 thập kỷ từ A Flemming tìm ra penicilline đến nay đã có trên 1800 loại kháng sinh với hơn 50 biệt dược được sử dụng trong lâm sàng. Sự ra đời của kháng sinh đã mở ra một kỷ nguyên mới trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn, nhiều bệnh dịch nguy hiểm đã được chữa khỏi và được khống chế, tỷ lệ tử vong đã giảm đáng kể
Kháng sinh là thuốc chiếm 60- 70% trong các loại đựơc sử dụng đặc biệt là các nước đang phát triển, bên cạnh ưu điểm vượt trội, nó có thể gây những tác dụng không mong muốn thậm chí gây nguy hiểm cho tính mạng người bệnh và đặc biệt là vấn đề vi khuẩn kháng thuốc là hiểm hoạ toàn cầu làm cho hiệu quả của kháng sinh ngày càng giảm
Do vậy để sử dụng kháng sinh có hiệu quả, an toàn, tiết kiệm cần phải nắm vững cơ chế tác dụng, liều lượng, đường sử dụng, tình hình kháng thuốc của vi khuẩn, dược động học, tai biến của thuốc và nguyên tắc sử dụng kháng sinh
2- Phân loại
Cách phân loại hợp lý nhất là dựa vào cấu trúc hoá hoá học kết hợp với cơ chế tác dụng
21. Nhóm betalactamine: cấu trúc hoá học có vòng betalactame quyết định tác dụng của nó
                   211. Các penicillines: cấu trúc của nó là acide 6-amin-penicillanique( vòng betalactame+ vòng 5 cạnh thiazolidine)
+Penicillines tự nhiên( penicillines G và V)
- Benzylpeniclline( penicilline G)
Tác dụng: cầu khuẩn gr(+) và gr(-): tụ cầu, phế cầu, liên cầu nhóm Avà B,
não mô cầu; trực khuẩn gr(+): clostridium perfringens, corynebacterium diphteriae; xoắn khuẩn: treponema pallidum, leptospira
    Dược động học: thời gian bán huỷ 30 phút nên phải tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp 4 lần / ngày mới duy trì được nồng độ trong máu, nồng độ thuốc trong máu cao nhưng ở tổ chức lại thấp, thải trừ qua thận là chủ yếu( 70%)
Liều lượng: 1- 4 triệu đơn vị/ ngày, liều cao 10- 30 triêu đơn vị/ ngày
    Tác dụng phụ: shock phản vệ, dị úng ngoài da
 
     - Phenoxymethylpenicilline( penicilline v): không bị dịch tiêu hoá phá huỷ nên   dùng bằng đường uống
      Tác dụng như penicilline, chỉ dùng trong cac trường hợp nhiễm khuẩn nhẹ và cho trẻ  em vì không phải tiêm
       Liều lượng: người lớn 1-10 triệu đơn vị/ ngày, trẻ em 10- 50000đv/ kg/ 24 giờ
       - Penicilline chậm: benzathine penicillineG tác dụng kéo dài trong 4 tuần
+ Penicillines bán tổng hợp( Penicilline M và M)
     - Penicilline M: chống được men penicillinase nên được sử dụng trong điều trị nhiễm khuẩn do tụ cầu, hấp thu tốt qua đường tiêu hoá, khuếch đến các tổ chức kém, đào thải duy nhất qua đường niệu dưới dạng có hoạt tính
        *Oxacilline( bristopen): đường tiêm 50-100mg/ kg/ 24h chia làm 4lần;   đường uống 35- 50mg/ kg/24h  chia làm 2lần
         *Cloxacilline( orbenine): đường tiêm 50- 100mg/ kg/24h chia làm 4lần;  đường uống 25- 50 mg/ kg/ 24h cha làm 2lần
   - Penicilline A: bị men penicillinase phá huỷ nhưng có phổ rộng , hấp thu tốt qua đường tiêu hoá, khuếch tán tốt vào các tổ chức, đào thải qua đường mật và đường niệu dưới dạng có hoạt tính. Tác dụng phụ gây dị ứng ngoài da cao hơn penicilline
*Ampicillline( totapen): người lớn 2- 12g/ 24h ; trẻ em 50- 250mg/ kg/ 24h
*Amoxilline( clamoxyl, bristamox, hiconcil): liều  như ampicilline tuỳ theo từng trường hợp
212- Các cephalosporines: là acide7-amino-cephalosporanique(vòng betalactame +vòng 6 cạnh dihydrothiazine):  là kháng sinh được sử dụng rộng rãi trên thế giới đặc biệt là ở Mỹ và Nhật Bản vì nó chống được sự kháng thuốc của vi khuẩn và ít độc hại
        + Thế hệ thứ nhất( C1G): tác trên tụ cầu đã kháng penicilline, các cầu trùng và không có tác dụng đối với H influenzae, pseudomonas, các vi khuẩn kỵ khí gr(-). Thuốc khuếch tán tốt ở nhiều tổ chức nhưng kém ở dịch não tuỷ và được đào thải qua đường thận
Một số dẫn chất được sử dụng:
Dạng tiêm: *Cefazoline: người lớn 2-6g/ 24h, trẻ em:50-100mg/kg/24h, tiêm ngày 3-4 lần
                    *Cefalotine:người lớn 2-8g/ 24h, trẻ em:50-150mg/kg/24h,tiêm ngày 3-4 lần
+ Thế hệ thứ hai( C2G): đã có tác dụng đối với vi khuẩn đường ruột nhưng vẫn không có tác dụng đối với pseudomonas và enterococcus; tác dụng trên vi khuẩn kỵ khí kém metronidazole; đối với tụ cầu thì kém thế hệ một( giảm đi 5- 10 lần); đào thải theo đường niệu có hoạt tính
Chỉ định: các nhiễm khuẩn đường hô hấp; ổ bụng; phụ khoa
                Dự phòng trong phẫu thuật bụng và phụ khoa
Các thuốc: * Cefamandole( kefandol): liều người lớn 3-6g/ 24h, tiêm chia làm 3-4 lần
                         * Cefuroxime( zinnat, supero) : liều 2- 6g/ 24h tiêm chia làm 3-4 lần
*Cefuroxime axetil( cepazine, zinnat. haginat): liều uống 500- 1g/ 24h) chia làm 2lần; trẻ em: 20mg/kg//24h cũng uống chia làm 2 lần
         +Thế hệ thứ ba(C3G): hoạt tính đối vi khuẩn gr(-) tăng( kể cả đối với pseudomonas) nhưng không có tác dụng đối với streptococcus foecalis và tụ cầu đã kháng methicilline; tác dụng đối với vi khuẩn gr(+) giảm; có tác dụng đói với vi khuẩn kỵ khí ở miệng, đường ruột và đường sinh dục. Thuốc khuếch tán tốt đến các tổ chức và màng não khi dùng liều cao; nó được thải trừ qua đường mật và đường niệu dưới dạng có hoạt tính
Các biệt dược: * Cefotaxime( claforan): người lớn 2-6g/24h, trẻ em 50-100mg/ 24h, tiêm chia làm 3-4lần
* Cefoperazone( cefobis):  người lớn 2-4g/24h, trẻ em 50-100mg/ 24h, tiêm chia làm 3-4lần
                         * Ceftriaxone( rocephine, ceftrax, powercef): ưu điểm có thời gian bán huỷ dài nên chỉ cần tiêm một lần cũng đủ duy trì nồng độ trong máu,  liều người lớn: 2- 4g/24h, trẻ em 30- 50mg/ kg/ 24h
 Trong viêm màng não mủ các kháng sinh thế hệ thứ 3 có thể dùng liều là 200-300 mg/ kg/ 24h
                         * Cefixime( oroken): liều người lớn 400-600mg/ 24h, trẻ em 8mg/ kg/ 24h, uống 2-3 lần
+ Thế hệ thứ tư( C4G): có nhiều đặc tính của thế hệ thứ 3
* Cefepime
                          * Cefpirome
  213. Các chất ức chế men betalactamase: nhạy cảm vì  nó có khả năng ức chế:
- Men penicillinase của vi khuẩn gr(+)
- Men penicillinase nhiễm sắc thể và plasmique của vi khuẩn gr(-)
 - Betalactamase của các loại vi khuẩn gr(+) và gr(-)
- Betalactamase của vi khuẩn kỵ khí
+ Acide clavulanic và sulbactam: có khả năng ức chế men betalactamae nhưng có hoạt tính yếu nhưng khi kết hợp với các betalactamines( Ampcilline và Amoxicilline) thì tác dụng vẫn được bảo tồn và mở rộng phổ tác dụng( đặc biệt là đối với vi khuẩn gr(-) tiết ra men betalactamase nên vượt trội so với cephalesporines thế hệ thứ ba)
 Các thuốc: * Unasyn( ampicilline+ sulbactam): người lớn liều từ 1- 8g/ 24h chia làm 2- 4lần; trẻ em: ampicilline 100-150 mg/kg và sulbactam không vượt quá 75 mg/ kg
             *Augmentin( amoxicilline+ a. clavulanic):
- Đường uống: người lớn 2-3g/ 24h chia làm 3 lần, trẻ em: 80mg/kg/24h chia làm 3 lần
- Đường tiêm: người lớn 1 g 2- 4 lần/ 24h trường hợp nặng có thể 6-12 g/24h
                 trẻ em 100mg/kg/ 24h không vượt quá 200mg/ kg/ 24h  
                   *Claventin( ticarcilline+ acide clavulanic): người lớn: 12-15g/ 24h chia làm 3-4 lần, trẻ em: 30 tháng- 14 tuổi: 225mg/ 15mg/ kg/ 24h, sơ sinh- 1 tháng: 225mg/ kg/ 24h
+ Carbapộneme(imipeneme+cilastatine): lemibet500mg, đây là thuốc được sử dụng rộng rãi trên thế giới để chống lại sự kháng thuốc của vi khuẩn( vikhuẩn Gr(+) và Gr(-)
22. Nhóm aminoside
- Tác dụng: chủ yếu trên các vi khuẩn gr(-) kể cả P. aeruginosa , một số vi khuẩn gr(+): tụ cầu, phế cầu, liên cầu và kỵ khí
- Dược động học: thời gian bán huỷ là 2 giờ, đào thải qua đường thận dưới dạng không chuyển hoá, cần lưu ý ở những trường hợp suy thận, trẻ sơ sinh, người có tuổi, người có bệnh lý về thần kinh
- Một số thuốc:
                     * Amikacine(amiklin): liều người lớn và trẻ em là15mg/ kg/ 24h  tiêm bắp  2 lần
                *  Gentamycine( gentalline): liều ngưpừi lớn cũng như trẻ em là3mg/ kg/ 24h, tiêm bắp 1-2 lần
                 * Spectinomycine( trobicine): để điều trị lậu, liều 2-4 g , tiêm bắp 1 lần( dùng cho người lớn)
                * Tobramycine( nebcine): liều người lớn 3 mg/ kg / 24h, trẻ em là 3-5 mg/ kg/ 24h, tiêm bắp 2 lần
23. Nhóm polypeptide
   - Nhóm này được lấy từ vi khuẩn Bacillus polymyxa, nó không hấp thu qua niêm mạc ruột , độc đối với thận, gây nhược cơ( không dùng với thuốc gây mê và và ở người có bệnh về cơ hô hấp)
   -Tác dụng đối với vi khuẩn gr(-) kể cả trực khuẩn mủ xanh, với E coli thì yếu hơn, còn proteus thì không có tác dụng
  - Một số thuốc:
                  * Polymycine E( colistine, Colimycine): liều lượng 100000- 250000 u/ kg, 6-8 h uống 1 lần
                  * Polymycine B: thường dùng dưới dạng tại chỗ ở mắt và tai mũi họng
24. Nhóm phenicole
  - Dược động học: hấp thu tốt qua niêm mạc đường tiêu hoá, khuếch tán tốt vào các tổ chức( màng não 30- 50%), độc tính cao đối với huyết học và gây hội chứng Grey
-         Phổ tác dụng rộng: phế cầu, H influenzae, vi khuẩn kỵ khí gr(+) và gr(-), mầm bệnh ở trong tế bào( rickettia, clamydia) 
-          Các biệt dược: Chloromycetine, chloramphenicol, thiamphenicol, liều lương: 30-50 mg/ kg/ 24h
25. Nhóm cycline
   - Dược động học: hấp thu tốt qua niêm mạc đường tiêu hoá, khuếch tán vào tế bào tốt nhưng vào tổ chức hạch thì kém và không qua màng não. Thuốc có độc tính cao cho răng( không dùng cho trẻ < 7 tuổi), gan mật, huyết học, rối loạn vi khuẩn chí ở ruột
   - Tác dụng: đối với mầm bệnh ở trong tế bào( brucella, whitmore,  clamydia, mycoplasma, rickettsia, coxiella), phẩy khuẩn tả, dịch hạch
   - Một số dẫn chất:
           * Tetracycline: liều người lớn 1,5- 2 g/ 24h, uống chia làm 2- 4 lần
           * Doxycycline( doxycline, vibramycine): liều 200 mg/ 24h, uống 1 lần
26. Nhóm macrolide
  - Dược động học: hấp thu dễ dàng qua niêm mạc đường tiêu hoá, khuếch tán tốt vào trong tế bào, thải trừ nhanh qua mật và nước tiểu
  - Tác dụng: . Cầu trùng gr(gr+) trừ tụ cầu, trực khẩn gr(+): bạch hầu, trực khuẩn gr(-): ho gà, pfeifer, brucella, H pylori
                      . Mầm bệnh trong tế bào: M pneumoniae, rickettsia, M avium
                      . T gondii
   - Tương tác: khi dùng với các thuốc khác rất dễ xẩy ra, có thể là giao thoa( PEC ), có thể khuyên không dùng( ADCS ), chống chỉ định( ACI ) 
              + Nấm cựa gà + Macrolides: hoại tử chi( ACI )
              + Macrolides + Bromocriptine ( Bromokin,parlodel) làm tăng tác dụng kháng động kinh hoặc gây thất điều( PEC )
              + Josamycine và eytromycine với Trizolam( Halcion): gây rối loạn hành vi ( PEC )
              + Josamycine, erytromycine, roxitromycine + ciclosporine làm tăng nồng độ của ciclosporine (PEC)
              + Theophylline + erytromycine ( ADCS);  clarithromycine, josamycine, roxithtromycine cần phải được theo dõi
              +Anti-histaminicH1(astemizole,hismanl)+erytromycine, clarithromycine, josamycine gấy rối loạn nhịp tim (ACI )
   - Một số dẫn chất:
              + Erytromycine(C14): liều người lớn cũng như trẻ em: 25- 30 mg/ kg/ 24h, uống 3 lần
              + Roxitromycine(C14): người lớn 300 mg/ 24h, trẻ em 5- 8 mg / kg/ 24h, uống chia làm 2 lần
              + Clarithromycine(C14): liều người lớn 500 mg- 1,5 g/ 24h, trẻ em 15 mg/ kg/ 24h, uống chia làm 2 lần
              + Azithromycine( zithromax)(C15): liều lượng 250- 1000 mg/ 24h, uống 1 lần
              + Spiramycine( rovamycine)(C16): liều người lớn 6 MU/ 24h, trẻ em 1,5 MU/ 10kg/ 24h, uống 2 lần;
              + Josamycine(C16): người lớn cũng như trẻ em 30 mg/ kg/ 24h  
27. Nhóm lincosamide
  - Dược động học: hấp thu qua niêm mac đường tiêu hoá tốt( clindamycine), khuếch tán vào nội bào( đặc biệt là đại thực bào) và hệ thống xương tốt, thuốc được chuyển hoá ở gan và đào thải theo đường mật và thận
  - Tác dụng: . Trên cầu trùng(+): tụ cầu, liên cầu
                . Vi khuẩn kỵ khí gr(+) và gr(-)
                . Toxoplasma godii
  - Các thuốc:
         * Lincomycine( lincocine): Đường uống liều là người lớn liều 20- 40 mg/ kg/ 24h, trẻ em 25- 50 mg/ kg/ 24h
                                                Đường tiêm liều người lớn là 10- 30 mg/ kg/ 24h, trẻ em 10- 20 mg/ kg/ 24h, chia làm 3 lần
         * Clindamycine( dalacine):đây là dẫn chất bán tổng hợp, liều lượng dành cho người lớn cũng như trẻ em là 10- 30 mg/ kg/ 24h
28. Nhóm rifamycine
  - Dược động học: Thời gian bán huỷ là 3 giờ, hấp thu tốt qua niêm mạc đường tiêu hoá, khuếch tán tốt vào các tổ chức và nội bào, thuốc được chuyển hoá ở gan thành một dẫn chất có hoạt tính sinh học đào thải qua đường mật là 80% , số còn lại theo đường niệu. Thuốc có độc tính cao đối với gan nhất là ở người bị gan rượu, khi phối hợp với những thuốc có độc tính đối với gan( isoniazide, pyrasinamide) gây tăng men transaminases( khoảng 10%) và vàng da( 1%), huyết học(thiếu máu huyết tán, giảm tiểy cầu), suy thận cấp
  - Tác dụng: đối với cầu trùng gr(+) và cầu trùng gr(-), trực khuẩn gr(-) nhưng quan trọng nhất là để điều trị lao, phong
  - Liều lượng: rifampicine( rifadine, rimactan)
          *Điều trị lao: liều cho người lớn và trẻ em là 10mg/ kg/ 24h, uống 1 lần
          * Điều trị các nhiễm khuẩn khác liều cũng là 20-30 mg/ kg/ 24h
29. Nhóm glycopeptide
  - Dược động học: thuốc không hấp thu qua niêm mạc đường tiêu hoá, khuếch tán tốt vào các tổ chức và các dịch, đào thải qua đường niệu dưới dạng chất không chuyển hoá, thuốc độc cho thận, ốc tai
  - Tác dụng: với tụ cầu kháng kháng các loai penicilline, methicilline và các cầu trùng khác
  - Liều lượng:
   * Vancomycine( vancocine): liều cho người lớn và trẻ em là 25- 60 mg/ kg/ 24h, tiêm tĩnh mạch chia làm 3 lần
   * Teicoplanine( targocid): liều cho người lớn là 6 mg/ kg/ 12h; trẻ em là10 mg/ kg/ 12h
210. Nhóm sulfamide và các thuốc phối hợp
  - Dược động học: thuốc được hấp thu tốt qua niêm mạc đường tiêu hoá, khuếch tán đến các tổ chức và các dịch; được chuyển hoá ở gan và thải trừ dưới dạng tự do hoặc liên hợp qua đường niệu( phần nhiều là cầu thận). Thuốc có nhiều độc tính đối với huyết học( thiếu máu huyết tán, thiếu máu hồng cầu khổng lồ, mất bạch cầu hạt, giảm tiêu cầu), với gan( viêm gan nhiễm độc, hoại tử gan, hoàng đản ở trẻ sơ sinh), thần kinh( dức đầu, chóng mặt), về thận( đái máu, cơn đau, kết tủa ở nước tiêu và dị ứng( phát ban nổi cục, mề đay, ban đỏ, hội chứng Stevens johnson, nặng nhát là hội chứng Lyell 
  - Tác dụng: có phổ rộng có thể dùng đơn độc hoặc phối hợp
  - Một số dẫn chất:
   * Sulfadiazine: được sử dụng đối với Toxoplasma gondii, Nocardia với liều 100 mg/ kg/ 24h , uông chia làm 4-6 lần
   * Trimethoprime(TMP) + sulfamethoxazole(SMX)(cotrimoxazole, bactrime): liều lượg tuỳ theo chỉ định, uống chia làm 2 lần
   * Sulfadoxine +perimethamine(Fansidar) : để điều tri sốt rét do F falciparum
  * Sulfafurazole + erytromycine : liều lương sulfafurazole là 150 mg/ kg/ 24h
211. Nhóm quinolone
  -Dược động học: thế hệ hai hấp thu tốt qua niêm mạc đường tiêu hoá, khuếch tán đến các tổ chức, nội bào và nhiều dịch sinh học rất tốt; thuốc được thải trừ theo đường thận và đường mật. Độc tính của nó gồm: tiêu hoá, thần kinh, cơ khớp( sụn khớp), gân( gân Achille), kết tủa ở thận, huỷ hoaị tế bào gan
  - Chỉ định điều trị: nhiễm khuẩn đường niệu( dùng đơn thuần hoặc phối hợp với aminoside, nhiễm khuẩn sinh dục( viêm tiền liệt tuyến, viêm vòi trứng, viêm niệu đạo do lậu), nhiễm khuẩn tiêu hoá( thưiơng hàn, tiêu chảy do mầm bệnh xâm nhập vào thành ruột, nhiễm khuẩn tai mũi họng, nhiễm khuẩn hô hấp dưới, nhiễm khuẩn xương khớp, nhiễm khuẩn ở mắt
  - Chống chỉ định: phụ nữ có thai và cho con bú, trẻ em dưới 15 tuổi( trừ thế hệ một: quinolone niệu), thiếu men G6PD, rối loạn chức năng gan, thận, phối hợp với theophylline, polymycine và dị ứng với các dẫn chất
  - Các dẫn chất:
   * Quinolone đường niệu:  Acide nalidixque(Negram), liều lượng người lớn 2g/ 24h, trẻ em 30- 50mg/ kg/ 24h, uống chia làm 2 lần
*Quinolone đường toàn thân( Fluoroquinolone):
                - Ciprofloxacine(ciflox) liều 20 mg/ kg/ 24h, uống 2 lần
                   - Norfloxacine liều 20 mg/ kg/ 24h
                   - Pefaxacine(peflacine) liều 15 mg/ kg/ 24h
                   - Ofloxacine(oflox) liều 10mg/ kg/ 24h
   *Loại chống phế cầu: levofloxacine(tavanic), đường uống và tiêm liều 500- 1000 mg/ 24h, chia làm 1-2 lần
   * Loại dùng trong nhãn khoa: ofloxacine(collyre 0,3%) ,nhỏ 2-4 giọt, 4lần/ 24h
212. Nhóm imidazole
  - Dược động học: hấp thu tốt qua niêm mạc tiêu hoá, khuếch tán vào tổ chức tốt( kể cả ổ abces), nó được chuyển hoá ở gan và đào thải theo đường niệu, thời gian bán huỷ thế hệ một là 8 giờ, thế hai là 11 giờ, thế hệ ba là 19 giờ. Thuốc có độc tính đối với thần kinh, huyết học, tiêu hoá, gây quái thai trong 3 tháng đầu
  - Tác dụng: vi khuẩn kỵ khí gr(+) và gr(-), ký sinh trùng đơn bào( entamoeba histolytica, trichomonas, giardia)
  -Một số dẫn chất:
   * Metronidazole(flagyl): liều người lớn1,5-2 g/24h, trẻ em là 30 mg/kg/24h, uống hoặc tiêm truyền tĩnh mạch với khoảng cách 8 giờ
   * Tinidazole(Fasigyne): liều người lớn là 1,5- 2 g/ 24h, trẻ em 50-7- mg/ kg/ 24h, uống 1 lần
   * Ornidazole(tiberal): người lớn giống liều tinidazole,ngoài đường uống còn truyền tĩnh mạch 1 lần, trẻ em là 30 mg/ kg/ 24h
   * Secnidazole(flagentyl): người lớn liều 1,5-2g/ 24h( lỵ amibe ruột cấp chỉ dùng một liều duy nhất), trẻ em liều 30mg/ kg/ 24h
3- Cơ chế tác dụng
  Kháng sinh là những chất có tác dụng chống vi khuẩn bằng cơ chế diệt hoặc ngăn cản sự tổng hợp của chúng( kìm khuẩn
31. Kháng sinh tác động đến sự tổng hợp của thành vi khuẩn(cell wall):
Thành vi khuẩn làm cho vi khẩn có  hình dáng khác nhau, để bảo vệ và duy trì áp lực thẩm thấu bên trong; dựa vào cấu trúc thành chúng được chia làm 2 nhóm gram dương và gram âm
* Thành vi khuẩn gram dương được cấu trúc bởi một lớp peptidoglican(còn gọi là mucopeptid)
*Thành vi khuẩn gram âm được cấu bởi một lớp lipopolysaccharid(LPS) bên ngoài và một lớp mỏng peptidoglycan bên trong
     * Các thuốc ức chế tổng hợp thành vi khuẩn gồm: nhóm betalactamines, glycopeptides
32. Kháng sinh tác dụng lên màng bào tương(cytoplasmic membrane)
Màng bào tương được cấu trúc bởi hai lớp phospholipid, nó là hàng rào thẩm thấu có chọn lọc và điều chỉnh sự trao đổi chất giữa bào tương với môi trường bên ngoài. Nếu màng bào tương bị phá huỷ thì các chất chuyển hoá, các chất có trọng lượng phân tử lớn và các ion ở bào tương sẽ bị thoát ra ngoài tế bào vi khuẩn làm cho vi khuẩn bị tổn thương và chết
Các thuốc tác động lên màng tế bào: nhóm polypeptides, kháng sinh chống nấm(amphoteticineB, ketoconazole), cycloserin, fosfomycine
33. Ức chế sự tổng hợp protein(protein synthesis)
Bào tương là nơi chuyển hoá, chứa các enzyme, chất chuyển hoá, DNA vận chuyển(transport DNA) và ribosome. Ribosome hình cầu gồm hai tiểu đoan vị: 50s và 30s gắn vào nhau nhờ Mg++( khi thiếu Mg++ thì chúng sẽ tách rời), nó là nơi tổng hợp protein
-         Nhóm tác động lên 50s là: phenicol, macrolide, lincosamide
-         Nhóm tác động lên 30s là: aminoglycoside, cycline
34. Kháng sinh ức chế sự tổng acid nucleic(nucleic acid synthesis)
DNA chứa đựng toàn bộ thông tin di truyền và có thể xem nó như bộ máy điều khiển mọi hoạt động của tế bào vi khuẩn qua trung gian hai enzymes
 * DNA-polymerase: cho phép vi khuẩn sao chép(replication) và phân chia tế bào
 * RNA-polymerase: vận chuyển thông tin từ DNA
DNA là chung cho tất cả tế bào sống
+ Rifamycine: gắn vào men RNA- polymerase do đó ức chế sự phiên mã(transcription) từ DNA thành RNA, ức chế sự tổng hợp m RNA của vi khuẩn nên nó bị diệt(bactericide)
+ Quinolone: ức chế men DNA-gyrase do đó vi khuẩn bị diệt
+ Sulfamides: đối với nhiều loại vi khuẩn, acid para-amino-benzoic(PABA) là chất chuyển hoá chủ yếu, là một trong ba thành phần cấu trúc của acid folic cần cho sự tổng hợp acid nucleic. Sulfamides có cấu trúc tương tự PABA, do đó có tá dụng như một chất cạnh tranh làm ngừng tổng acid folic của vi khuẩn
+ Trimethoprime: nó ức chế men dihydrofolat reductase cần thiết cho sự tổng hợp acid folic. Sự kết hợp trimethoprime và sulfamethoxazole có tác dụng:
 Làm giảm xuất hiện sự kháng thuốc
 Kết hợp có tác dụng hiệp đồng (synergism)
    Trimethoprim và sulfamethoxazol ức chế giai đoạn kế tiếp nhau trong quá trình tổng hợp acid folic của vi khuẩn.
   

    
                

4- Cơ chế kháng kháng sinh của vi khuẩn
   Việc sử dụng quá rộng rãi làm xuất hiện nhiều chủng vi khuẩn kháng thuốc làm cho việc điều trị gặp khó khăn và giá thành ngày càng cao. Tổ chức ytế thế giới nhận định rằng sự xuất hiện vi khuẩn kháng thuốc nhanh hơn nhiều so với so với khả năng tìm ra những thuốc mới có hiệu lực với các vi khuẩn đó
41. Các kiểu đề kháng
Sự đề kháng kháng sinh được chia làm hai loai là kháng tự nhiên và kháng thu được
411- Đề kháng tự nhiên(intrinsic resistance)
Sự đề kháng này là do bản chất nội tại của vi khuẩn đó là do cấu tạo của thành vi khuẩn: vi khuẩn gr(-) có lớp màng ngoài là lipopolisaccharid còn vi khuẩn gr(+) lớp màng ngoài chủ yếu là peptidoglycan
Ví dụ: trực khuẩn mủ xanh kháng tự nhiên với penicilline vì kháng sinh này không xâm nhập qua thành vi khuẩn
412- Đề kháng thu nhận(acquired resistane)
Là trường hợp vi khuẩn trước đây nhạy với kháng sinh nhưng sau một thời gian tiếp xúc với kháng sinh đó, vi khuẩn trở nên đề kháng thuốc. Có hai loai: đột biến ở nhiễm sắc thể và ngoài nhiễm sắc thể
4121- Kháng thuốc do nhiễm sắc thể(chromosomal resistane)
Là do đột biến, nó có thể xẩy ra tự phát không phụ thuộc vào sự có mặt của kháng sinh nhưng kháng sinh là nhân tố để chọn lọc những chủng đề kháng với kháng sinh đó
Sự đột biến kiểu này ít gặp ( tỷ lệ1/ 10⁷-1/ 10¹²) và chỉ chiếm 20- 30% tổng số đề kháng thu được nhưng truyền gien đột biến kháng thuốc cho thế hệ sau và tạo nên quần thể vi khuẩn kháng thuốc
4122- Kháng thuốc ngoài nhiễm sắc thể(extrachromosomal resistane)
+Plasmid: Chúng là những phân tử DNA kép( nhỏ hơn nhiễm sắc thể) nằm trong bào tương và có khả năng tự nhân lên, những plasmid mang gien kháng kháng sinh đóng vai trò quan trọng trong sự kháng thuốc của vi khuẩn. Đa số các chủng vi khuẩn kháng thuốc qua plasmid và việc sử dụng kháng sinh bừa bãi đã làm cho sự kháng thuốc phát triển
+ Transposon: là những gien có thể chuyển vị trí từ plasmid vào nhiễm sắc thể hay từ plasmid này sang plasmid khác nên gọi là gien di động(mobile genes) hoặc gien nhảy(jumping genes); khác với plasmid, transposon không có khả năng tự sao chép(self replication). Một transposon có thể chứa một nhưng cũng có thể chứa nhiều gien kháng kháng sinh
42- Cơ chế hoá sinh(biochemical mechanism) của sự kháng thuốc
421- Sinh ra những men làm kháng sinh mất tác dụng:
  Các men này sẽ tiêu huỷ hoặc làm biến đổi phân tử kháng sinh 
  Ví dụ: betalactamase của vi khuẩn đường ruột, penicillinase của tụ cầu để kháng lại penicilline, acetyltransferase để phá huỷ chloramphenicol
422- Thay đổi tính thấm của màng tế bào
  Sự thay đổi cấu trúc màng tế bào làm giảm sự xâm nhập của thuốc hoặc sự có mặt của những proteine có chức năng như là cái bơm để đẳy kháng sinh khỏi bào      tương
  Ví dụ: tetracycline, polymycine
423-Thay đổi vị trí đích
  Cơ chế là do làm giảm hoặc ngăn cản sự tiếp cận của kháng sinh vào vị trí đích nên làm giảm khả năng gắn kết của khang sinh nhưng đích vẫn giữ được chức năng bình thường hoặc là do sản xuất quá mức các đích nên nồng đọ kháng sinh phải cao hơn mới có tác dụng
  Ví dụ: nhóm tác động vào 30s và 50s của ribosome
424- Thay đổi chuyển hoá
   Vi khuẩn không dùng đường chuyển hoá các chất cần thiết cho sự phát triển của nó như bình thường mà tạo ra con đường chuyển hoá mới
  Ví dụ: các sulfamides bị kháng vì vi khuẩn đã tạo ra đường sử dụng trực tiếp các tiền chất acid folic
5- Nguyên tắc sử dụng
51- Trước khi sử dụng kháng sinh
511- Cần xác đinh bệnh và vi khuẩn gây bệnh
- Sốt là do nhiễm khuẩn hay không do nhiễm khuẩn
- Nếu do nhiễm khuẩn thì do vi khuẩn hay các tác nhân khác
- Nếu do vi khuẩn thì cần xác định bằng khám lâm sàng, dự đoán mầm bệnh, xét nghiệm vi sinh vật: soi tươi, nuôi cấy và làm kháng sinh đồ. Không dùng kháng sinh để điều trị bệnh không do vi khuẩn hoặc không biết rõ vi khuẩn gây bệnh(điều trị bao vây)
512- Lựa chọn kháng sinh thích hợp: cần căn cứ vào cơ chế tác dụng, phổ tác dụng, hấp thu, khuếch tán, chuyển hoá, đào thải, thờ gian bán huỷ, nồng độ ức chế tối thiểu, tương tác, tươg kỵ, độc tính, liều lượng, đường sử dụng, thời gian điều trị
  + Sử dụng kháng sinh theo kinh nghiệm vì trong thực tế:
* Có thể không có đủ xét nghiệm vi sinh vật hoặc nếu có cũng không cho kêts quả ngay trong khi bệnh nặng cần phảo điều trị nên người thầy thuốc phải dựa vào kinh nghiệm để lựa chọn kháng sinh thích hợp
* Phải dựa vào dịch tễ học của địa phương để phỏng đoán mầm bệnh còn nhạy hay đã kháng để chọn kháng sinh tốt nhất
  + Sử dụng kháng sinh có định hướng: khi đã biết rõ mầm bệnh cần phải
* Chọn kháng sinh phổ hẹp đặc hiệu cho mầm bệnh
* Liều lượng thích hợp để nâng cao kết quả điều trị và hạn chế vi khuẩn kháng thuốc
513- Tìm hiểu cơ địa người bệnh: tức là khả năng tiếp nhận kháng sinh của người bệnh, phải đặc biệt lưu ý những trường hợp sau:
* Người trên 60 tuổi: phải điều trị tích cực và sớm vì dấu hiệu nhiễm khẩn thường mờ nhạt không tương quan với tình trạng nhiễm khuẩn
* Đối với phụ nữ có thai và cho con bú nguyên tắc chung là thận trọng, một số thuốc họ betalactamine, macrolide có thể dùng đựoc còn các thuốc thuộc họ aminoside, phenicol, cycline, sulfamide không có chỉ định
* Đối với trẻ đẻ non và sơ sinh hoạt động các men tham gia quá trình acetyl hoá chưa hoàn chỉnh, chức năng gan thận chưa trưởng thành vì vậy cần thận trọng khi sử dụng kháng sinh, cần thiết các kháng sinh thuộc nhóm betalactamine, macrolide có thể dùng được, những kháng sinh không dùng là novobiocine, phenicol, sulfamide
* Cơ địa dị ứng: những người có các bệnh dị ứng( viêm mũi dị ứng theo mùa, hen phế quản, chàm, mề đay) vấn đề sử dụng kháng sinh phải rất thận trọng nhất là đối các nhóm betalactamine, aminoside, sulfamide…cần được khai thác tiền sử, thử test hoặc chẩn đoán ở labo(xác định IgE, test chuyển dạng lynpho)
* Người bi suy thận: những kháng sinh có thể dùng với liều bình thường là betalactamine, cycline, phenicol; những kháng sinh không dùng là nhóm aminoside, polypeptide, sulfamide thải trừ chậm; những trường hợp bắt buộc phải dùng thì phải giảm liều và khoảng cách giữa hai lần dùng phải kéo dài gấp đôi
* Người bị suy gan: thận trọng khi dùng nhóm macrolide, lincosamide, chống chỉ định dùng sulfamide, tetracycline, thuốc kháng lao, khi có vàng da thì không dùng chloramphenicol, acide nalidixique
52- Trong quá trình điều trị
521- Theo dõi hiệu quả của thuốc
   Thông thường kháng sinh cho kết quả rất nhanh, nếu bệnh được chẩn đoán đúng và sử dụng thuốc chính xác, thường các triệu chứng toàn thân(nhất là sốt) và tại chỗ(ho, tiêu chảy, viêm tấy) đã thuyên giảm. Nếu không có kết quả cần xem lại chẩn đoán và vấn đề lựa chọn kháng sinh
   Ngoài theo dõi lâm sàng, càn phải làm các xét nghiệm: bạch cầu, lắng máu, x quang, chụp cắt lớp vi tính, siêu âm, xác định nồng độ thuốc trong huyết thanh….
Không bao giờ kê một đơn thuốc kháng sinh cho bệnh nhân mà không biết kết quả sau đó
522- Theo dõi tác dụng phụ của thuốc và tai biến
   Có thể nói không có loai kháng sinh nào khi tiêu diệt được các vi khuẩn mà lại không có ảnh hưởng đến tế bào cơ thể, sự khác nhau chỉ là mức độ. Bên cạnh trách nhiệm của thầy thuốc, bệnh nhân cũng cần được hướng dẫn để tự theo dõi đề phòng cho chính mình
 + Dị ứng: shoch phản vệ, sẩn ngứa, mề đay, phát ban, hội chứng Lyell, chàm tiếp xúc thường hay gặp đối với nhóm betalactamine, aminoside
+ Ngộ độc
  -Thần kinh: ốc tai tiền đình( nhóm aminoside),viêm thị thần kinh(ethambutol), gây nhược cơ, suy hô hấp(aminoside, polypeptide. macrolide), thần kinh ngoại biên(isoniazide)
  - Huyết học: suy tuỷ(chloramphenicol), thiếu máu huyết tán(sulfamide), tăng bạch cầu ái toan(betalactamine, sulfamide),giảm bach cầu hạt( cycline, sulfamide)
  - Tai biến thận: aminoside, polypeptide, sulfamide, quinolone
  - Tai biến gan: thuốc chống lao(rifampicine, soniazide, pyrasinamide), cycline, sulfamide, erytromycine
  - Ảnh hưởng đến men răng làm cho răng có màu vàng hoặc màu nâu(cycline)
  - Rối loạn vi khuẩn chí ở ruột khi dùng liều cao kéo dài bằng đường uống( phenicol, cycline), bội nhiễm tạp khuẩn và nấm(betalactamine)
    Đề phòng: nắm vững độc tính của thuốc đối với cơ quan bộ phận, xác định liều lượng, thời gian điều trị, cơ địa, bệnh nội khoa kèm theo, theo dõi về lâm sàng và các xét nghiệm
523-Đề phòng hiện tượng vi khuẩn kháng thuốc
* Để ngăn cản vi khuẩn kháng thuốc thứ phát phải sử dụng kháng sinh phổ hẹp, chỉ định đúng, đúng liều lượng, đúng thời gian. Trên nguyên tắc trước khi sử dụng một loại kháng sinh cần dựa vào kết quả phân lập vi sinh vật và kháng sinh đồ, tuy nhiên không phải lúc nào cũng có được tài liệu này nên trường hợp này thầy thuốc phải căn cứ vào tài liệu, sách vở hoặc kinh nghiệm của bản thân để lựa chọn kháng sinh tốt nhất
*Phối hợp kháng sinh: nguyên tắc không nên dùng một lúc nhiều loại kháng sinh( chỉ dùng một loại) để đề phòng vi khuẩn kháng thuốc đồng thời cũng để giảm được các phản ứng xấu. Tuy nhiên trong một số trường hợp có thể phối hợp: nhiễm khuẩn nguy kịch nhưng chưa phân lập được mằm bệnh, nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc, trừơng hợp bệnh nhân suy giảm sức đề kháng. Khi phối hợp cần lưu ý đến tính tương kỵ hay hiệp đồng và cơ chế tác dụng của các loại kháng sinh để tránh tạo ra các chủng vi khuẩn kháng thuốc và các tác dụng phụ. Ngoài ra trong một số bệnh việc phối hợp là bắt buộc mà diển hình là bệnh lao, để tránh BK kháng thuốc phải dùng phối hợp 3,4 hoặc 5 loại và có những công thức phối hợp khác nhau vì khámg sinh chống lao có nhiều cơ chế: diệt hay kìm khuẩn, trên BK đang sinh sản hay( BK ngủ), môi trường(acide hay kiềm), BK trong hay ngoài tế bào; Việc phối hợp kháng sinh cũng được sử dụng trong điều trị viêm loét dạ dày tá tràng do xoắn khuẩn helicobacter pylori(HP)
* Hạn chế sử dụng kháng sinh dự phòng: kháng sinh thường chỉ tác dụng khi vi khuẩn đang phát triển vì vậy khi có dấu hiệu nhiễm vi khuẩn mới sử dụng. Chỉ chỉ định kháng sinh với mục đích dự phòng trong các phẫu thuật: dạ dày tá tràng, đường mật, ruột thừa, mổ đẻ, cắt bỏ tử cung; phải lựa chọn kháng sinh phải có phổ tác động đến vi khuẩn thường gặp khi tiến hành phẫu thuật đó. Việc dùng sớm hay muộn trước khi phẫu thuật phụ thuộc vào đường đưa thuốc vào cơ thể( 10- 12 giờ đối với đường uống, 1- 2 giờ đối với đường tiêm) và thời gian thường không quá 24- 30 giờ sau phẫu thuật trừ một số phẫu thuật đặc biệt như mổ tim. Ngoài ra kháng sinh dự phòng cũng được chỉ định trong dự phòng bệnh thấp( phòng cấp1 hoặc cấp 2), dự phòng nhiễm khuẩn cơ hội ở người nhiễm HIV/ AIDS( PCP, MAC, lao), còn đối với tả, não mô cầu cần cần nhắc